为什么在1型糖尿病中免疫系统破坏的是胰腺β细胞，而非α细胞？

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导语 / Introduction

在许多人的印象里，糖尿病的特征是高血糖，它常常困扰着许多老年人。当人体内长期处于高血糖状态，就会导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。

不过，糖尿病分为不同的种类，其中1型糖尿病（T1D）曾被称为青少年糖尿病。它属于一种慢性的代谢性疾病，造成这种疾病的原因是胰腺分泌的胰岛素很少，或根本不分泌胰岛素。

      

遗传因素和某些病毒等，可能导致1型糖尿病。尽管1型糖尿病通常出现在儿童或青少年时期，但它也可能出现在成年人中。

即使已经过大量研究，1型糖尿病目前仍然很难治愈。目前的治疗主要是通过胰岛素、饮食和生活方式来控制血液中的糖分，防止并发症。

1型糖尿病一个令人困惑的特征是，免疫系统破坏胰腺β细胞，但不破坏邻近的α细胞。为什么人体的免疫系统会区别对待这两种细胞呢？

近日，来自比利时布鲁塞尔自由大学和巴黎城市大学的科学家在《Nature Reviews Endocrinology》发表了题为“Why does the immune system destroy pancreatic β-cells but not α-cells in type 1 diabetes?”的文章，从几个方面讨论了胰腺β细胞和α细胞之间的重要差异。

-论文首页截图-

本文第一作者为Decio L. Eizirik教授，他主要研究调节1型糖尿病胰岛炎和β细胞凋亡的分子机制，并寻找新的方法来防止糖尿病中β细胞质量的进行性损失。他被ISI Essential Science Indicators列为临床医学、生物学和生物化学领域被引用最多的1%的科学家之一。

为了探明造成1型糖尿病中胰腺β细胞和α细胞不同结局的原因，他们将目光聚焦在了两种细胞之间的差异上。这篇综述中总结了已知的几点关键发现：

首先，关键的抗凋亡基因BCL2L1在α细胞中的表达高于β细胞。

其次，内质网应激相关基因差异表达，β细胞中促凋亡基因CHOP的表达水平高于α细胞，α细胞中HSPA5（编码保护性分子伴侣BiP）的表达水平也高于β细胞。

第三，病毒识别和先天免疫反应基因在α细胞中的表达高于β细胞，这有助于增强α细胞对柯萨奇病毒感染的抵抗力。

第四，免疫抑制性HLA-E分子在α细胞中的表达高于β细胞。

α细胞功能障碍在1型和2型糖尿病中都存在，α细胞位于人类胰岛中的β细胞附近。据推测，在1型和2型糖尿病中功能性β细胞质量的减少，以及随之而来的高血糖，会间接影响α细胞，并导致其在两种类型的糖尿病中都出现功能障碍。

然而，最近的单细胞RNA测序（scRNA-seq）研究表明，1型和2型糖尿病中的α细胞在基因表达层面的共同变化并不大，即仅有<5%的差异表达基因具有类似的上调或下调状态（与对应年龄和性别的正常血糖对照α细胞相比）。

1型糖尿病中α细胞和β细胞的基因特征表明其曾暴露于类似的免疫介质，这表明α细胞功能障碍可能不是继发于β细胞病理，而是直接由免疫诱导的。

因此，尽管β细胞和α细胞都暴露于有害的免疫信号，但在长期1型糖尿病中，依据免疫荧光成像证据，发现β细胞会死亡，而α细胞则会存活。

1型糖尿病患者和血糖正常患者胰岛的免疫荧光成像

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来源：Eizirik, D.L., et al. 2023

那么促炎细胞因子对两种胰岛细胞有什么影响呢？在一项研究（Eizirik, D.L., et al. 2020）中，他们使用scRNA-seq方法表征了干扰素-α（IFNα）对iPSC衍生的胰岛细胞的影响。IFNα是一种在1型糖尿病早期胰岛附近产生的促炎细胞因子。

通过基因集富集分析，他们发现尽管在α细胞和β细胞中，富集到的前三条途径之间存在重叠，但这些途径的leading edge并不相同。

暴露于干扰素-α（IFNα）后的α样和β样细胞的基因集富集分析显示了三种常见的上调REACTOME途径

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来源：Eizirik, D.L., et al. 2023

在IFNα暴露后，α细胞和β细胞都表现出HLA I类的表达增加，以及肽负载物TAP1和TAP2的表达增加，表明两种细胞类型向CD8+T细胞呈递抗原的能力相似。

HLA-E是一种非典型HLA蛋白，对自身免疫攻击具有保护作用，可能使α细胞在入侵的免疫细胞看来“不太可见”。

α细胞为什么会有这种“隐身超能力”呢？我们不妨仔细看看使α细胞免受免疫或代谢应激源影响的相关基因。

果不其然，α-细胞还表现出保护性内质网分子伴侣BiP（由HSPA5编码）、抗凋亡蛋白BCL2L1、自由基清除剂过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD2）的表达增加。

所选关键IFNα诱导基因在β样和α样细胞中的表达

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来源：Eizirik, D.L., et al. 2023

有几个1型糖尿病候选基因可以调节胰岛细胞和免疫系统中的抗病毒反应，它们在α样细胞和β样细胞中的表达差异可能在这些反应中发挥作用。

而且，他们还发现1型糖尿病风险的候选基因在β细胞和α细胞中的表达水平不同。其中一些基因的表达由于暴露于促炎细胞因子而在人类胰岛中被修饰。这种现象在其他三种自身免疫性疾病（红斑狼疮、多发性硬化症和类风湿性关节炎）中也类似地发生。

检测到的候选基因在β样和α样细胞中的表达

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来源：Eizirik, D.L., et al. 2023

α细胞和β细胞之间的一些关键差异可能导致它们在1型糖尿病中的不同命运。在1型糖尿病中，α细胞和β细胞都受到影响并变得功能失调，但只有β细胞死亡。

多层证据表明，α细胞和β细胞应对最初炎症和免疫攻击的方式不同，α细胞对病毒感染、内质网应激和有害免疫介质的反应更好。

与β细胞相比，α细胞对不同应激源和自身免疫的抵抗力增加

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来源：Eizirik, D.L., et al. 2023

值得注意的是，α细胞的免疫原性低于β细胞，侵入1型糖尿病胰岛的CD8+T细胞对胰岛素前体有反应，但对胰高血糖素没有反应。

他们认为，这是α细胞抵抗病毒感染和内质网应激能力增强的结果，这使它们能够更好地在可能导致细胞死亡的早期应激源中存活下来，从而放大抗原向免疫系统的呈递。

此外，与胰岛素原前体相比，肠内分泌细胞中前胰高血糖素前体的处理可能有利于对这种潜在的自身抗原的免疫耐受。

这篇综述回顾了α细胞和β细胞的重要差异，不过，一些关键的问题仍有待回答。例如，在应对内质网应激和炎症方面，人类α细胞到底哪些方面优于β细胞？我们能找到通过动员类似机制来增强β细胞对应激的抵抗的方法吗？

参考文献

1. Eizirik, D.L., Szymczak, F. & Mallone, R. Why does the immune system destroy pancreatic β-cells but not α-cells in type 1 diabetes?. Nat Rev Endocrinol (2023). https://doi.org/10.1038/s41574-023-00826-3

2. Eizirik DL, Pasquali L, Cnop M. Pancreatic β-cells in type 1 and type 2 diabetes mellitus: different pathways to failure. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(7):349-362. doi:10.1038/s41574-020-0355-7

作者：古古古

审校：南风 

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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